CMH et TCR: les secrets du couple

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Structure cristallographique du complexe formé entre un TCR humain, le peptide antigénique de la protéine HA du virus de la grippe et la molécule du CMH de classe II.

 Les chaînes alpha et beta des molécules du CMH de classe II sont représentées en bleu sombre et clair.

 Le TCR est représenté en jaune et vert. Le peptide la grippe est en gris.

Hennecke, J., Carfi, A., Wiley, D. C. MMDB Id: 14648 PDB Id: 1FYT. Image préparée avec RasMol

Maintenant que vous connaissez tout sur les structures du CMH et du TCR, vous allez nous dire:

"Oui c'est bien joli tout ça mais comment le CMH va-t-il activer le TCR ?"

          En réalité, on observe une double reconnaissance par la TCR. Il va non seulement reconnaître le peptide mais aussi le CMH !

• Le TCR va s’associer au CMH par les boucles CDR et c’est principalement le CDR3 qui va se lier au peptide.

• Mais pour se lier de manière stable et durable, les lymphocytes T utilisent un CD4 ou CD8. Ce CD8 ou CD4 est un cluster de différenciation mais ici il a un rôle d’aide dans l’association CMH/TCR. Le CD4 lie le domaine β2 du CMH de type 2 alors que le CD8 lie la portion α3 du CMH de type 1.

L'interaction CMH-TCR-peptide, insuffisante à l'activation vous dîtes ?

L’interaction CMH-TCR-peptide est nécessaire à l’activation du TCR mais il faut savoir qu’elle n’est pas suffisante. On a donc besoin d’un second signal. Celui-ci va être engendré par un ensemble de molécules de co-stimulation du CMH associé à des ligands de la surface des cellules T.

Toute la structure TCR et molécules de co-stimulation est regroupée sous forme d’îlot (nombreux TCR au centre entourés d’un anneau de molécules d’adhérences) dans une zone de la membrane particulière.

Ici le cas est très simplifié, en réalité il faut l’activation de plusieurs TCR pour engendrer l’activation du TCR. Il faut une centaine de TCR pour créer un signal suffisant !

Concrètement, comment est activé un lymphocyte T ? 

Ainsi après avoir eu association CMH-peptide-TCR et activation des molécules d’adhérences :

1. Le CD3 (amène le TCR à la membrane) va permettre la transduction du message grâce à sa queue cytoplasmique.
2. Le regroupement de TCR, CD4/CD8 et des autres molécules de surface cellulaire va activer les tyrosines kinases Fyn (situé au niveau du TCR) et Lck (situé au niveau du CD4/CD8) par déphosphorylation.
3. Lck va phosphoryler les domaines ITAM du dimère ζζ du CD3 ce qui constitue la première étape dans l’activation du TCR (et par expansion du lymphocyte T).
   
   

   

   Schéma de l'association CMH1/TCR

   
   
   
   

   

   Schéma de l'association CMH2/TCR

   Un petit résumé ne serait pas de refus!

Aussitôt dit aussitôt fait:
L’activation du TCR a donc lieu grâce :
-à une reconnaissance de l’antigène par le TCR                                     
-à une reconnaissance du CMH par le CD8 ou CD4 et le TCR
-à des molécules de co-stimulation et d’adhérence
-à la transduction du message par le CD3 et l’activation des  tyrosines kinases